Linkbucks

Friday, March 05, 2010

IGF

IGF
IGF adalah bagian dari berbagai peptida yang berhubungan dengan insulin, yang meliputi insulin, IGF-1, IGF02, dan merupakan substansi anabolik yang memiliki peranan sebagai modulator endokrin, parakrin, dan autokrin untuk pertumbuhan dan perkembangan intrauterin dan postnatal. IGF-1 lebih sensitif terhadap status metabolik dibandingkan dengan IGF-2. Sekresi GH secara pulsatil merangsang jaringan sensitif GH untuk memproduksi IGF-1. IGF-1 di plasma dihasilkan secara primer oleh hepar dan berikatan dengan IGFBP spesifik. Sebagian besar IGF-1 yang bersirkulasi berikatan dengan IGFBP3 membentuk kompleks 150 kDa. Konsentrasi IGFBP3 di serum berhubungan langsung dengan konsentrasi GH dan status nutrisi, sehingga pada malnutrisi, konsentrasi IGFBP dan IGF-1 menurun, sedangkan GH meningkat. IGF-1 juga mengatur kadar IGFBP3 secara langsung.
Pengikatan IGF-1 ke reseptor tipe 1 merangsang aktivitas tirosin kinase dan autofosforilasi molekul tirosin, sehingga sel yang terpapar faktor kompetensi pada stadium G0 dalam siklus sel masuk ke G1, kemudian terpapar IGF-1, mengalami mitosis pada fase S dalam siklus sel.

(08, gbr)
Sumber
Kedua tipe IGF disintesis di berbagai jaringan fetus dan dewasa. IGF-1 dihasilkan oleh hepar dalam jumlah besar (sekitar 10 mg/hari). IGF-1 juga diproduksi secara lokal oleh berbagai jaringan, termasuk ginjal, hati, paru, jaringan lemak, dan berbagai kelanjar. IGF-1 juga dihasilkan oleh kondroblas, fibroblas, dan osteoklas. Level serum normal pada orang sehat adalah 150-250 µg/l untuk IGF-1 dan 400-900 µg/l untuk IGF-2. level ini dapat bervariasi menurut umur, jenis kelamin, status hormonal, dan status nutrisi.

Karakteristik protein
Telah dijelaskan 2 aktivitas IGF yang berbeda, yaitu IGF-1 dan IGF-2. IGF-1 terdiri dari 70 asam amino, sedangkan IGF-2 terdiri dari 67 asam amino. Struktur IGF homolog dengan proinsulin manusia. Sekitar 50% homologinya terdapat pada domain protein individual. Kedua IGF memiliki 3 ikatan disulfida. IGF-1 dan IGF-2 memiliki homologi sekitar 62% satu sama lain dan 47% identik dengan insulin. IGF-1 dan IGF-2 tidak bereaksi silang secara imunologis.

Struktur gen
IGF-1 dan IGF-2 dikode oleh 2 gen yang berbeda di jaringan yang berbeda dan pada fase perkembangan yang berbeda, dan IGF-1 manusia mengandung 5 ekson dan memiliki panjang sekitar 90 kb, terletak pada kromosom 12q23, dekat dengan gen yang mengkode fenilalanin hidroksilase. Pada tikus, gen IGF-1 terdapat di kromosom 10. gen IGF-2 mengandung 5 ekson dan memiliki panjang sekitar 30 kb, terletak pada kromosom 11p15, pada ujung 5' berbatasan dengan gen yang mengkode tirosin hidroksilase dan pada ujung 3' berbatasan dengan gen insulin.

Reseptor
Reseptor IGF-1 merupakan glikoprotein transmembran 350 kDa yang dihasilkan dari prekursor 1367 asam amino. Reseptor ini merupakan protein heterotetrametrik dengan ikatan disulfida, terdiri dari 2 subunit alfa (135 kDa) yang mengikat IGF-1 dan 2 subunit beta. Subunit beta memiliki aktivitas intrinsik protein kinase spesifik tirosin. Domain kinase ini memiliki 84% homologi dengan reseptor insulin. Igf-1 juga berikatan dengan reseptor insulin dan sebaliknya. Pengikatan IGF-1 ke reseptornya menyebabkan autofosforilasi subunit beta dan fosforilasi beberapa protein substrat di sitoplasma.
IRS-1 merupakan protein sitoplasma yang merupakan substrat utama reseptor insulin dan IGF-1. Protein ini mengalami fosforilasi tirosin pada beberapa tempat, kemudian terikat dan mengaktifkan inositoltrifosfat hidroksida kinase dan beberapa protein lain yang mengandung domain homolog src.
Reseptor IGF-2 merupakan protein rantai tunggal 250 kDa. Reseptor ini memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap IGF-2. sangat rendah terhadap IGF-1 dan tidak memiliki afinitas terhadap insulin. Domain sitoplasmik reseptor tidak memiliki aktivitas intrinsik tirosin kinase. Dalam serum terdapat beberapa protein karier IGF tanpa fungsi transduksi sinyal reseptor yang disebut IGFBP. Faktor-faktor ini memodulasi aktivitas IGF.

Aktivitas biologis
Kedua IGF yang diisolasi dari serum dengan aktivitas mirip insulin tidak dapat dinetralkan dengan antibodi terhadap insulin. Pada orang sehat, IGF-1 eksogen, seperti insulin menyebabkan hipoglikemi dan penurunan sementara kadar asam lemak bebas serum. Pengikatan IGF-1 ke protein karier mencegah terjadinya hipoglikemi permanen akibat tingginya konsentrasi IGF serum. Protein karier ini juga meningkatkan half life IGF dalam plasma dan mencegah pelepasan IGF dari aliran darah ke ruang interstitial.
Jenis-jenis sel yang dapat merespon kedua IGF adalah adiposit, kondrosit, sel epitel, fibroblas, sel glia, hepatosit, sel otot, dan osteoblas. Kedua bentuk IGF bersifat mitogenik in vitro terhadap sejumlah sel mesoderm. IGF-1 merupakan mitogen yang lebih kuat dari IGF-2. IGF-1 mempengaruhi diferensiasi selular sel granulosa ovarium. Di ovarium, IGF-1 merangsang aktivitas estrogen dan androgen, serta up regulasi ekspresi reseptor LH. IGF-1 dan IGF-2 merangsang maturasi oosit. Pada saluran reproduksi pria, IGF-1 merangsang produksi androgen di sel Leydig.
IGF-1 merangsang sintesis kolagen dan matriks sel tulang in vitro. Sintesis IGF-1 di sel tulang dihambat oleh kortisol. IGF-1 termasuk salah satu faktor anabolik utama yang mengatur metabolisme kartilago sendi in vivo. IGF-2 berperan penting dalam faktor pertumbuhan embrio dan fetus pada embriogenesis. Faktor utama yang mengatur konsentrasi plasma IGF adalah GH yang mengatur ekspresi gen IGF-1 dan juga mengontrol ekspresi IGFBP. GH merangsang sintesis IGF-1 dari hepatosit, fibroblas, kondrosit. Di fibroblas, sintesis IGF-1 juga dirangsang oleh PDGF dan FGF. IGF-1 lebih tergantung pada GH daripada IGF-2. IGF-1 merangsang pertumbuhan pada tikus yang mengalami hipofisektomi, diabetes melitus, atau defisiensi GH kongenital. Pada tikus diabetes, di mana GH tidak efektif untuk merangsang pertumbuhan, pemberian IGF-1 dapat merangsang pertumbuhan.
IGF-1 memberikan umpan balik negatif dengan menghambat sekresi GH. Kemudian terjadi penurunan sekresi GHRH dan merangsang pelepasan somatostatin di hipotalamus. Kadar IGF-1 serum juga dipengaruhi oleh prolaktin, laktogen plasenta, hormon tiroid, dan steroid, yang bekerja dengan mempengaruhi kadar GH. IGF-1 berperan dalam berbagai aktivitas perangsang pertumbuhan GH. IGF-1 merangsang pertumbuhan tulang dan diferensiasi myoblas selama perkembangan fetus.
IGF-1 yang dihasilkan oleh sel stromal di sumsum tulang juga mempengaruhi hematopoiesis. Faktor eritropoietik yang ditemukan dalam serum pasien anefrik adalah IGF-1. Pada neonatus dan hewan coba yang mengalami hipofisektomi, injeksi IGF-1 juga merangsang eritropoiessi.

Penggunaan klinis dan signifikansi
Kadar IGF-1 digunakan dalam diagnosis kondisi patologis yang mempengaruhi kadar GH karena kadar normal IGF-1 menyingkirkan diagnosa defisien GH. Pada pasien dengan akromegali, IGF-1 yang meningkat dan kadarnya berhubungan dengan keparahan penyakitnya. Pentingnya IGF-1 sebagai parameter laboratorium adalah berdasarkan fakta bahwa ekspresi IGF-1 tidak mengalami fluktuasi harian seperti GH. Kadar IGF-1 dapat diukur tanpa tes provokasi.
IGF-1 tidak ditemukan pada pasien dengan dwarfisme tipe Laron, penyakit endokrin kongenital yang ditandai dengan tidak adanya reseptor GH. IGF-1 juga terikat pada reseptor insulin dan menginduksi hipoglikemi. GH merangsang peningkatan kadar glukosa darah dan merangsang sekresi insulin sehingga mempercepat terjadinya diabetes dan resistensi insulin. Sebaliknya IGF-1 merangsang efek insulin dengan menghambat GH.
IGF-1 dapat meningkatkan sensitiivtas insulin relatif dalam sindrom metabolik yang berhubungan dengan resistensi insulin, misalnya adipositas, diabetes melitus, dan hipertrigliseridemi. IGF-1 dapat digunakan untuk terapi karena menurunkan ratio total kolesterol dan HDL. IGF-1 dapat digunakan untuk pengobatan komplikasi ginjal pada diabetes melitus karena IGF-1 merangsang fungsi ginjal. Pemberian IGF-1 meningkatkan klirens kreatinin dan aliran darah ginjal sekitar 30% tanpa menyebabkan proteinuria dan tanpa mempengaruhi tekanan filtrasi glomerulus.
Pada penyakit sendi degeneratif, dapat dilakukan pemberian IGF-1 lokal karena kemampuannya merangsang aktivitas osteoblas dan produksi kolagen. Faktor ini juga penting dalam penyembuhan fraktur dan pengobatan osteoporosis postmenopause.
Pemberian IGF-1 secara sentral memiliki potensial terapi untuk trauma otak karena IGF-1 mengurangi kerusakan neuron setelah hipoksia dan iskemia unilateral pada hewan coba. Hipokampus tikus dan neuron korteks manusia dilindungi oleh kedua bentuk IGF terhadap kerusakan karena besi, yang berhubungan dengan proses kerusakan dan kematian sel karena iskemia dan trauma, dengan mengkatalisis oksidasi protein dan lemak. Pemberian IGF-1 subkutan secara kontinu dapat mengurangi atrofi saluran cerna dan translokasi bakteri pada hewan coba yang mengalami luka bakar parah. Karena aktivitas angiogenesisnya, IGF-1 merupakan salah satu stimulus neovaskularisasi retina pada retinopati diabetik proliferatif.

IGFBP (09)



--
Shigenoi Haruki

No comments:

Post a Comment